Revista Marzo-Abril

MANEJO DE PACIENTES CON VIH EN ETAPA AVANZADA Y LA INICIACION RAPIDA DE LA TERAPIA ANTIRETROVIRAL1

La cantidad de linfocitos T CD 4 al inicio de tratamiento antirretroviral es un indicador crítico para medir que tan adecuadamente responden los programas sanitarios a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Su medición al inicio de la terapia se asocia con morbilidad, mortalidad, esperanza de vida y costo de los programas de salud para el VIH.

El inicio de la terapia antirretroviral en pacientes asintomáticos independientemente de la cantidad de linfocitos CD 4 es una recomendación en diferentes guías de tratamiento. Durante la década del 2000 al 2010 en trabajos presentados en congresos internacionales, se evidenció que aún en países desarrollados, la detección de la infección con VIH se llevaba a cabo con grados severos de inmunosupresión .

En nuestro país, aun es común el detectar a los pacientes sintomáticos con infección por VIH avanzada lo cual con frecuencia genera, además de un riesgo mayor de mortalidad, la dificultad de una recuperación inmunológica.

Para la OMS, la definición de enfermedad avanzada por VIH es presentar un conteo de CD 4 menores a 200 c/mm3 o etapas clínicas de la OMS estadio 3 o 4 ( VER TABLA 1), Todos los niños con VIH menores a cinco años deberán de considerarse como portadores de enfermedad avanzada.

TABLA 1

Estadio clínico 3 (ADULTOS Y ADOLESCENTES)            NIÑOS
Pérdida severa de peso (> del 10 % del peso medido o ideal)Desnutrición moderada inexplicable que no responde de forma adecuada a la terapia convencional
Diarrea crónica inexplicable por más de un mesDiarrea persistente inexplicable ( > 14 días)
Fiebre persistente inexplicable (intermitente o constante por más de 1 mes)Fiebre persistente inexplicable ( por arriba de 37.5 grados, intermitente o constante por más de un mes)
Candidiasis oral persistenteCandidiasis oral persistente (después de 6 semanas de vida)
Leucoplaquia pilosa oralLeucoplaquia pilosa oral
Tuberculosis pulmonarTuberculosis ganglionar/pulmonar
Infecciones bacterianas severas (como neumonía, empiema, piomiositis, articular u ósea, meningitis, bacteremia)Neumonía bacteriana severa y recurrente.
Estomatitis ulcerativa necrotizante aguda, gingivitis o periodontitisGingivitis ulcerativa necrotizante aguda,  o periodontitis.
Anemia inexplicable (< 8 g/dl), neutropenia (0.5 x 109/l) y/o trombocitopenia (<50 x 109/l)Anemia inexplicable (< 8 g/dl), neutropenia (0.5 x 109/l) y/o trombocitopenia (<50 x 109/l)
 Neumonitis intersticial linfoide sintomática Neumopatía crónica asociada a VIH, incluyendo bronquiectasias
Estadio clínico 4 (ADULTOS Y ADOLESCENTES)             NIÑOS
Síndrome de desgaste por VIHDesgaste severo inexplicable, retraso en crecimiento o desnutrición severa que no responde al manejo convencional
Neumonía por neumocistosis (jirovecii)Neumonía por neumocistosis (jirovecii)
Infección crónica por herpes simple (orolabial, genital o anorectal de más de 1 mes de duración o visceral en cualquier sitio)Infecciones bacterianas severas recurrentes (como empiema, piomiositis, articular u ósea, meningitis)
Candidiasis esofágica (o candidiasis de tráquea, bronquios o pulmones)Infección crónica por herpes simple (orolabial o cutáneo de más de 1 mes de duración o visceral en cualquier sitio)
Tuberculosis extrapulmonarCandidiasis esofágica (o candidiasis de tráquea, bronquios o pulmones)
Sarcoma de KaposiTuberculosis extrapulmonar
Infección por citomegalovirus (retinitis o infección de otros órganos)Sarcoma de Kaposi
Toxoplasmosis de SNCInfección por citomegalovirus (retinitis o infección de otros órganos con presentación a edad mayor a 1 mes)
Encefalopatía por VIHToxoplasmosis de SNC (después del periodo neonatal)
Criptococosis extrapulmonar, incluyendo meningitisEncefalopatía por VIH
Infección por micobacteria no tuberculosa diseminadaCriptococosis extrapulmonar, incluyendo meningitis
Leucoencefalopatía multifocal progresivaInfección por micobacteria no tuberculosa diseminada
Criptosporidiasis crónicaLeucoencefalopatía multifocal progresiva
Isosporiasis crónicaCriptosporidiasis crónica  (con diarrea)
Micosis diseminada (coccidioidomicosis, histoplasmosis extrapulmonar)Isosporiasis crónica
Linfoma (cerebral o no Hodgkin de células B)Micosis endémica diseminada (coccidioidomicosis, histoplasmosis, penicilosis extrapulmonar)
Nefropatía o cardiomiopatía sintomática asociada a VIHLinfoma (cerebral o no Hodgkin de células B)
Septicemia recurrente (incluyendo Salmonella no tifoídica)Nefropatía o cardiomiopatía sintomática asociada a VIH
Carcinoma cervical invasivo 
Leishmaniasis diseminada atípica 

Por la anterior la OMS desarrolla en el 2017 las GUIAS PARA EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD POR VIH AVANZADA E INICIO RAPIDO DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL cuyos datos importantes son:

RECOMENDACIONES PARA REDUCIR LA MORBILIDAD Y MORTALIDAD ENTRE LAS PERSONAS QUE SE PRESENTAN CON ENFERMEDAD AVANZADA POR VIH

Algunas estimaciones reportan que cerca del 30 a 40 % de las personas que viven con VIH que inician terapia antirretroviral en países con ingresos económicos medios o bajos tiene conteo de CD 4 menores a 200 c/mm3 y el 20% presentan CD4 menores a 100 c/mm3. Las causas más frecuentes de mortalidad y morbilidad entre los adultos con enfermedad avanzada por VIH incluyen tuberculosis, infecciones bacterianas severas, meningitis por criptococo, toxoplasmosis y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Entre los niños, las causas más frecuentes de mortalidad son tuberculosis, infecciones bacterianas severas, neumonía por Pneumocystis jirovecii, enfermedades diarreicas, desnutrición y desgaste.

Se recomienda un paquete de intervenciones que incluyen la detección, tratamiento y/o profilaxis de infecciones oportunistas mayores, inicio rápido de terapia antirretroviral e intensificar las intervenciones para mejorar la adherencia para las personas que se presentan con enfermedad avanzada por VIH. Lo anterior se sustentó en la identificación de dos estudios aleatorizados que utilizaron un grupo de intervenciones para pacientes con las características mencionadas.

El REMSTART que se llevó a cabo en 2 países africanos que incluyeron 1999 adultos sin tratamiento previo con CD4 < a 200 c/mm3.a quienes se le realizó estudio de búsqueda de antígeno de criptococo y en quienes la prueba fuera positiva, se les inició manejo preventivo antifúngico reportando un 28 % de disminución en la mortalidad. También se les realizó búsqueda de tuberculosis con el uso de Xpert MTB/RIF sin importar la presencia de síntomas.

El estudio REALITY que incluyó a 1805 personas, principalmente adultos de 4 países africanos, con CD4 < a 100 c/mm3 a quienes se les realizó búsqueda de tuberculosis activa por medio de estudios de expectoración y radiografía de tórax por la presencia de síntomas. Un grupo de pacientes se manejó con lo referido como “cuidado estándar” que incluyó el uso de cotrimoxazol o una “profilaxis extendida“que incluyó el uso de fluconazol, co-trimoxasol + isoniazida + piridoxina, azitromicina y albendazol. Los primeros dos fármacos durante 12 semanas y con la posibilidad de ofrecer el uso de terapia antirretroviral al mismo tiempo de iniciar la profilaxis, así como de usar, de ser necesaria la profilaxis con otros antimicrobianos. La profilaxis extendida reportó una reducción del 27 % en la mortalidad a las 24 semanas. Una disminución en la incidencia de tuberculosis del 28%, de enfermedad de criptococo de 62 % y de hospitalización del 17 %.

En base a lo anterior se presenta en la tabla 2 los componentes sugeridos que se deben de considerar en las personas con infección avanzada por VIH

TABLA 2

                 INTERVENCIONCONTEO DE CD 4ADULTOSADOLESCENTESNIÑOS
                 DIAGNOSTICOXpert MTB/RIF en expectoración como la primera prueba para el diagnóstico de TB entre personas sintomáticas           Cualquiera               SI               SI            SI
Prueba de Flujo Lateral de antígeno lipoarabinomanano< de 100 c/mm3 o cualquier cantidad en enfermedad severa          SI            SI        SI*
Búsqueda de antígeno de criptococo  < de 100 c/mm3         SI          SI     SI
PROFILAXIS Y TERAPIA PFREVENTIVAProfilaxis con       co-trimoxasol< 350 c/mm3 o etapa clínica 3 o 4   Cualquier cantidad en lugares con alta prevalencia de malaria o infecciones bacterianas severas               SI                    SI               SI
Tratamiento preventivo para TB  Cualquiera     SI         SI    SI
Terapia preventiva con fluconazol para personas con prueba positiva de antígeno de criptococo sin evidencia de meningitis      < 100 c/mm3         SI              SI  NO aplica (no se recomienda búsqueda)
INICIO DE TERAPIA ARVInicio Rápido de ARVCualquiera   SI         SI     SI
Diferir inicio si los síntomas sugieren TB o criptococosis meníngea  Cualquiera     SI           SI      SI
APOYO DE ADHERENCIA  Adaptado a circunstancia para asegurar óptima adherencia. Incluye visitas a domicilio      < 200 c/mm3       SI             SI        SI

*.- Datos limitados en niños

ESTRATEGIAS PARA EL CAMBIO DE TRATAMIENTO EN PERSONAS QUE VIVEN CON VIH EN SUPRESION VIROLOGICA2

Se define la supresión virológica en los pacientes que se pueden someter a cambio de tratamiento cuando se presenta una carga viral indetectable por abajo de 50 copias durante al menos seis meses.

Las indicaciones para cambio de tratamiento son:

1.- Toxicidad documentada causada por al menos uno o más de los medicamentos antirretrovirales que están incluidos en el esquema de tratamiento que está tomando el paciente. Ejemplos de estos cambios son: Lipoatrofia (d4T, AZT), Eventos adversos a nivel del sistema nervioso central (EFV, DTG), diarrea (IP/r), ictericia (ATV), Tubulopatía renal proximal y baja densidad ósea (TDF).

2.- Prevenir la toxicidad a largo plazo. Ejemplos de esta propuesta son: prevención de lipoatrofia en personas que se encuentran recibiendo tratamiento con (d4T, AZT) y Prevención de enfermedad tubular renal proximal con TDF. Se pueden incluir pacientes que tengan dudas o temores de toxicidad por antirretrovirales.

3.- Evitar interacciones farmacológicas.

4.- Mujeres que desean embarazarse o embarazo planeado.

5.- Envejecimiento y/o comorbilidades. Considerando el impacto negativo posible de medicamentos en el tratamiento que el paciente esté recibiendo actualmente como por ejemplo el riesgo cardiovascular o cambios en parámetros metabólicos.

6.- Simplificación para reducir la cantidad de pastillas, evitar restricciones alimenticias, mejorar la adherencia y reducir la necesidad de monitoreo.

7.- Protección para la infección por virus de la hepatitis B o su reactivación por medio de la inclusión de tenofovir en el esquema de tratamiento.

8.- Fortalecimiento del esquema aumentando la barrera genética del mismo con objeto de prevenir la resistencia (personas con menor adherencia)

9.- Reducción del costo cambiando a medicamentos genéricos en lugar de medicamentos de patente cuando sea factible.

PRINCIPIOS

Los médicos deberán siempre evaluar la posibilidad de eventos adversos o problemas de tolerabilidad con los esquemas de tratamiento vigentes que cada paciente esté tomando. El hecho de que la viremia este suprimida no significa que el paciente que vive con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana se encuentra bien adaptado y tolerando de forma adecuada el tratamiento que esté tomando en ese momento.

1.- Los objetivos para la modificación del tratamiento deberán ser el eliminar o mejorar la presencia de efectos adversos, facilitar un tratamiento adecuado de comorbilidades concomitantes y mejorar la calidad de vida. La preocupación principal cuando se lleva cambio un cambio de tratamiento deberá de ser sostener y no poner en riesgo la supresión virológica. En personas sin falla virológica previa y sin mutaciones de resistencias archivadas, el cambio de tratamiento genera un bajo riesgo de falla subsecuente si el clínico selecciona una de las combinaciones recomendadas como tratamiento de primera línea. La mayoría de los estudios clínicos que mostraron no inferioridad de cambio a las nuevas combinaciones excluyeron personas con falla virológica previa, así como con historia de resistencia.

2.- Antes de cualquier cambio de tratamiento se debe de evaluar: una historia completa del uso de antirretrovirales con cargas virales, tolerabilidad, historia de resistencia genotípica acumulada y/o fases de viremia con esquemas de tratamiento previos con potencial de desarrollar resistencia.

3.- Los cambios con medicamentos de la misma clase (TDF/FTC a TAF/FTC, EFV a RPV) Son regularmente seguros desde el punto de vista biológico si su potencia es igual y ante la ausencia de mutaciones de resistencia.

4.- Los cambios de un medicamento de una clase farmacológica a otro medicamento de otra clase farmacológica con la misma barrera de resistencia genética (Ejemplo EFV a RAL) por lo regular son generalmente seguros en la ausencia de resistencia a el nuevo compuesto.

5.- En caso de falla virológica previa, con o sin evidencia de resistencia, los cambios deberán de hacerse de forma cuidadosamente planeada cuando el resultado del cambio sea un esquema con barrera de resistencia genética baja. Un IP reforzado puede cambiarse solamente a Atazanavir, un inhibidor no nucleósido de transcriptasa reversa, inhibidores de integrase como raltegravir o elvitegravir si se asume que hay una actividad completa de los dos inhibidores no nucleósidos en el nuevo esquema en base a los datos de resistencia, los antecedentes de antirretrovirales utilizados, así como los resultados de las cargas virales antes del cambio de tratamiento. Debido a la mayor barrera genética de resistencia del dolutegravir y bictegravir actualmente no es claro si un cambio a un esquema en base a cualquiera de estos dos fármacos también requiere una completa actividad de la combinación de los dos inhibidores núcleosidos de transcriptasa reversa.

6.- Antes de llevar a cabo el cambio de tratamiento se deberán de considerar las opciones terapéuticas remanentes en caso de una potencial falla virológica al nuevo esquema terapéutico. Lo anterior requiere el conocimiento sobre el perfil de resistencia del esquema al que se está cambiando. Por ejemplo, algunas de las mutaciones (K65R, M184V) pueden afectar la actividad de la mayoría de las. combinaciones terapéuticas de tableta única y por lo tanto limitar su uso posterior. Especialmente cuando se reduce el número de medicamentos en un esquema terapéutico o bien su barrera de resistencia genética, se debe de considerar las oportunidades de construir una combinación terapéutica completamente supresora después de una potencial falla al esquema terapéutico al que se cambió.

7.- La genotipificación de DNA proviral puede ser de utilidad en personas con múltiples fallas virológicas, antecedentes de resistencia no disponibles o bien viremias de bajo nivel al momento de llevarse a cabo el cambio de tratamiento. Estos resultados deberán de evaluarse de forma cuidadosa ya que el genotipo de DNA proviral puede no detectar mutaciones de resistencia previas y también podría detectar mutaciones sin relevancia clínica. Por lo anterior, no se recomienda actualmente el uso de genotipo de DNA proviral.

8.- Cuando se selecciona una nueva combinación terapéutica, los clínicos deberán de revisar cuidadosamente la posibilidad de nuevas interacciones medicamentosas entre los antirretrovirales y el uso de medicamentos de forma concomitante que pueden generar una exposición subóptima farmacológica o bien toxicidad, así como el tiempo para la inducción o el bloqueo de enzimas hepáticas posterior a la suspensión del fármaco dañino. Ejemplos de ellos son: aumento en la toxicidad de tenofovir disoproxil fumarato con un inhibidor de proteasa reforzado, o un aumento en la exposición a metformin con el uso de dolutegravir.

9.- Si el cambio implica el suspender tenofovir disoproxil fumarato y no iniciar tenofovir alafenamida, el médico deberá de analizar los antecedentes de vacunación y serología para el virus de la hepatitis B. No debe de suspenderse el tenofovir disoproxil fumarato o tenofovir alafenamida con infección crónica por el virus de la hepatitis B.

10.- Las personas que viven con VIH deben de evaluarse pronto (ejemplo, 4 semanas) después del cambio de esquema para revisar el mantenimiento de la supresión, así como aspectos de posible toxicidad o de tolerabilidad con respecto al nuevo régimen.

11.- Si una persona que vive con VIH recibe y tolera una combinación de antirretrovirales que ya no se considera como una de las opciones preferidas y no existe ninguna de las razones previas para el cambio de esquema, no hay necesidad de llevar a cabo el cambio de régimen.

12.- Se aconseja revisar el video tituladoComo llevar a cabo un cambio de terapia antirretroviral“ en el sitio en línea de la Sociedad Europea Clínica de SIDA (EACS).

TERAPIAS DUALES

Las biterapias sustentadas por grandes estudios clínicos aleatorizados o meta-análisis son:

DTG + RPV

3TC + DTG

3TC + DRV/reforzado

3TC + ATV/ reforzado

En los estudios clínicos, estas estrategias no se han asociado con más rebotes virológicos en comparación con la terapia triple. Se reportaron pocos casos del desarrollo de resistencia con DTG + RPV.

Biterapia sustentada solo por estudios pequeños:

RPV + DRV/reforzado

En personas con supresión virológica (< 50 c/ml) durante los últimos 6 meses, las terapias duales descritas podrían utilizarse si:

a).- Sin antecedentes de resistencias.

b).- Ausencia de coinfección crónica por virus de hepatitis B.

Estrategias no recomendadas:

a).- Monoterapia con inhibidor de proteasa reforzada.

b).- Monoterapia con Dolutegravir.

c).- Terapia  dual o triple con Inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa.

d).- Combinaciones específicas de dos fármacos por ejemplo: 1 Inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa  +  1 Inhibidores no nucleósidos de transcriptasa reversa o 1 Inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa  + un inhibidor de proteasa no reforzado, 1 Inhibidores nucleósidos de transcriptasa reversa + Raltegravir, Maraviroc + Raltegravir, inhibidor de proteasa no reforzado + Maraviroc, Atazanavir reforzado + Raltegravir.

e).- Terapia intermitente, secuencial o interrupciones prolongadas de tratamiento.

1. Guidelines for managing advanced HIV disease and rapid initiation of antiretroviral therapy. WHO 1997

2.- European AIDS Clinical Society Guidelines. Version 10.0 November 2019.

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